Mục lục
Phần 1 SƠ LƯỢC VỀ SỰ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨMPhần 2 QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ – SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG2.1. Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất thuốc mới2.2. Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất một thuốc generic ra thị trườngPhần 3 HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG CÁC GxP ÁP DỤNG TRONG SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM1. CHẤT LƯỢNGCÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT (GxP) ÁP DỤNG TRONG CÁC CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC (CNDP – SXT)1. NĂM YẾU TỐ CƠ BẢN CỦA CÁC GxP (CÒN GỌI 5 M)THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (GOOD MANUFACTURING PRACTICE – GMP)1. MỞ ĐẦU2. HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (WHO GMP – WORLD HEALTH ORGANIZATION GOOD MANUFACTURING PRACTICES)Phần 3 (tiếp) THỰC HÀNH TỐT PHÕNG KIỂM NGHIỆM THUỐC (GOOD LABORATORY PRACTICE – GLP)1. MỞ ĐẦU2. NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT PHÒNG KIỂM NGHIỆM THUỐCPhần 3 (tiếp) THỰC HÀNH TỐT BẢO QUẢN THUỐC (GOOD STORAGE PRACTICES – GSP)1. MỞ ĐẦU2. THỰC HÀNH TỐT BẢO QUẢN THUỐC – GSPPhần 4 HỆ THỐNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG ISO 90004.1. Sơ lược vài nét về sự ra đời của ISO và bộ ISO 90004.2. Bộ tiêu chuẩn ISO 9000 năm 2000 (còn gọi là phiên bản 2000)Phần 5 AN TOÀN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH CÔNG NGHIỆP5.3. Kỹ thuật an toàn và các phương tiện, biện pháp bảo vệ người lao độngPHỤ LỤCQuy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành cân điện tử HR–200 (Chỉ sử dụng chức năng cân)Quy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại SHIMADZU LIBROR EB – 340 MOCQuy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành máy đo pH MELTROHMQUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN (SOP) THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ
ĐẠI CƯƠNG VỀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨMPhần 1 SƠ LƯỢC VỀ SỰ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM
1.1. Sự ra đời của công nghệ bào chế dược
Thuốc luôn là một nhu cầu không thể thiếu được trong đời sống con người. Cũng như mọi ngành khác, thuốc đòi hỏi một nền sản xuất ngày càng cao và phát triển theo sự phát triển và tiến bộ của loài người.
Đang xem: Gxp là gì
Thời tiền sử, loài người đã biết dùng thuốc từ thiên nhiên như cây, cỏ, lá, thân, rễ, vỏ cây để chữa bệnh, chống lại bệnh tật và sinh tồn. Khi đó, người ta dùng những nguyên liệu còn tươi, hoặc có thể phơi khô để dành. Dần dần, người ta biết dùng nước thấm ướt, rồi biết đun với nước (sắc) lấy nước sắc để dùng – đó là dạng bào chế thô sơ đầu tiên của dược phẩm.
Khi loài người biết lên men một số thực vật chứa bột, đường, rồi biết cất ra rượu (khoảng 1000 năm trước công nguyên), thì cũng từ đó một dạng thuốc thứ hai xuất hiện. Đó là rượu thuốc,… Ngành bào chế thuốc – công nghệ bào chế dược phẩm đã xuất hiện như vậy, từ những dạng thô sơ đơn giản ban đầu như nước sắc, rượu thuốc, cao thuốc,…
Trải qua mấy ngàn năm lịch sử phát triển, tiến bộ của loài người, cùng với những cuộc Cách mạng khoa học kỹ thuật cũng như nhu cầu ngày càng gia tăng của con người về phòng và chữa bệnh, kỹ thuật sản xuất thuốc cũng ngày càng phát triển với những dạng thuốc tinh tế hơn, phức tạp hơn. Cụ thể là các dạng thuốc viên, viên nén, viên bao, viên nang, thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tiêm, dịch truyền,…
Đó là lịch sử ra đời, tồn tại và phát triển của công nghệ bào chế các dạng thuốc nói riêng và của nền sản xuất thuốc nói chung.
Sơ đồ 1.1. Vị trí, vai trò của công nghệ bào chế dược phẩm đối với sức khỏe con người
1.2. Sự phát triển tất yếu của công nghệ bào chế dược phẩm
Sự phát triển của công nghệ bào chế dược phẩm đi liền với sự phát triển và tiến bộ chung của nhân loại, nó đáp ứng nhu cầu về thuốc phòng, chẩn đoán và chữa bệnh ngày càng gia tăng của toàn cầu. Những yếu tố quan trọng thúc đẩy công nghệ bào chế phát triển là:
* Sự gia tăng dân số
Theo quỹ dân số Liên Hiệp Quốc (UNFPA) công bố trong những năm gần đây dân số thế giới có sự tăng vọt, mang tính chất “bùng nổ”.
Một khi dân số tăng, nhu cầu về thuốc cũng phải tăng theo. Mức sử dụng thuốc bình quân đầu người, cứ 10 năm lại tăng gấp đôi. Ở Việt Nam, chỉ trong 5 năm, từ 1990 – 1995 mức sử dụng thuốc tăng gấp 10 lần. (Tuy nhiên, trên thế giới, mức tiêu thụ đang có sự chênh lệch lớn giữa các nước phát triển và các nước đang phát triển. Người dân các nước công nghiệp sử dụng dược phẩm bình quân gấp 30 lần ở nước đang phát triển. Ở từng quốc gia cũng có tình trạng tương tự về thực trạng người dùng thuốc ở thành thị và nông thôn…).
* Sự gia tăng về bệnh tật
Chủng loại bệnh tăng, bệnh ngày càng nguy hiểm hơn do vi trùng kháng thuốc, do điều trị không đúng phác đồ hoặc không đủ thuốc, do thiên tai và những lý do khác… Ví dụ bệnh sốt rét, bệnh lao vẫn còn là căn bệnh đe doạ hàng triệu người trên thế giới. Căn bệnh thế kỷ AIDS, mối hiểm hoạ của toàn cầu và các bệnh do virus khác.
* Sự phát triển của các ngành KH–CN khác: Công nghiệp dược dựa trên sự phát triển của công nghiệp hoá dược (bao trùm là công nghiệp hoá học), sản xuất nguyên liệu cung cấp cho công nghệ bào chế các dạng thuốc. Công nghiệp hoá dược có thể đi từ tổng hợp hoá học ra các chất hoặc chiết tách các chất tinh khiết từ nguyên liệu thiên nhiên, cây, con (thực vật, động vật). Sự phát triển của công nghệ bào chế thuốc còn được bổ trợ bởi sự cung cấp nguyên liệu ngày càng phong phú của công nghiệp thuốc kháng sinh và công nghiệp sinh học. Bên cạnh đó, Công nghệ bào chế các dạng thuốc còn được sự hỗ trợ tích cực của tiến bộ khoa học kỹ thuật từ nhiều ngành, như điện tử, cơ khí, hoá học…
* Lợi nhuận cũng là một động cơ thúc đẩy công nghệ bào chế thuốc phát triển, đồng thời đóng góp tích cực cho nền kinh tế xã hội
Đi đôi với vai trò sản xuất, cung ứng thuốc cho y tế phục vụ công tác chăm sóc và bảo vệ sức khỏe con người, công nghệ bào chế thuốc còn đóng góp một phần không nhỏ và tích cực cho nền kinh tế – xã hội.
1.3. Vài nét về tình hình bào chế thuốc ở Việt Nam
Trước Cách mạng tháng Tám năm 1945: Chưa có sản xuất công nghiệp, chủ yếu là nguồn từ “Pháp quốc”, có chăng là pha chế theo đơn, cố gắng bào chế một vài dạng thuốc mỡ, thuốc nước,… với phương tiện hoàn toàn thủ công ở các bệnh viện hoặc hiệu thuốc tư nhân, tính chất hoàn toàn lệ thuộc.
Sau Cách mạng tháng Tám năm 1945, thời kỳ kháng chiến chống thực dân Pháp (1945–1954): Đáp ứng yêu cầu của chiến tranh vệ quốc, công nghệ bào chế thuốc đã làm ra những loại thuốc phục vụ chiến trường, các loại thuốc thông thường cho nhân dân như thuốc cảm, sốt, ho, tiêu chảy,…, một vài vaccin cơ bản, thuốc sốt rét,… Những xưởng bào chế mang tính chuyên nghiệp như Xưởng Quân dược XF14, LK10, LK3–4, LK5,… lần lượt ra đời. Tuy cơ sở trang thiết bị vẫn còn rất thô sơ, tự tạo, sản xuất tiểu thủ công, nhưng đây chính là tiền đề cho nền sản xuất thuốc mang tính công nghiệp sau này. Thời gian này nước ta đã sản xuất ra được một số thuốc như Calci chlorid dược dụng pha tiêm, Ether mê, Chloroform mê, chiết được Long não, Morphin, Strychnin, Cafein pha tiêm,…
Thời kỳ 1955–1975: Sau hiệp định Geneve 1954, đất nước tạm chia làm hai miền:
Miền Bắc hoàn toàn giải phóng, yêu cầu đặt ra cho toàn ngành là bảo đảm những thuốc chủ yếu cho nhân dân, phấn đấu sản xuất trong nước những thứ thuốc thông thường nhất, thống nhất “tân dược” và “đông dược”. Cơ sở tập trung đầu tiên có quy mô lớn, cơ khí hoá, thiết bị tương đối hiện đại lúc bấy giờ là Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 1 (XNDPTW1), Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 2 (XNDPTW2),… và bắt đầu xây dựng xí nghiệp địa phương ở các tỉnh, phấn đấu các tỉnh thành đều có xí nghiệp dược phẩm (XNDP)… xây dựng bộ môn Công nghiệp Dược tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Miền Nam còn nằm trong chế độ thực dân kiểu mới, công nghiệp dược phát triển theo lối tư bản, có những cơ sở bào chế sản xuất lớn, có thiết bị hiện đại, nhưng cũng có nhiều cơ sở sản xuất thủ công, thiết bị chắp vá,… Vào giai đoạn này, có khoảng trên 120 viện bào chế lớn nhỏ, nhưng nguyên vật liệu hoàn toàn phụ thuộc nước ngoài.
Từ sau 1975: Nước nhà thống nhất, ngành Dược thống nhất chỉ đạo, phương hướng từ Nam tới Bắc, tận dụng mọi cơ sở vật chất, trang thiết bị bào chế sản xuất tất cả những thuốc nào có thể sản xuất được với mọi nguồn nguyên liệu có thể có được. Phía Nam đã tập hợp và thành lập XNDPTW 21, 22, 23, 24, 25, 26 và Liên viện bào chế 7. Sau đó sắp xếp lại như sau: XNDPTW 24, 25, 26 một số xí nghiệp thuộc địa phương quản lý như XNDP 2–9, XNDP 3–2, XN Mebiphar,… Phía Bắc, các XNDPTW1, XNDPTW2, XNDPTW3,… và mỗi tỉnh, thành hầu hết đều có các cơ sở sản xuất thuốc lớn, nhỏ,… Chủ trương xây dựng ngành dược tiến lên chính quy hiện đại cũng như Chính sách quốc gia về thuốc Việt Nam (1996) đã chỉ ra: Mở rộng giảng dạy ở các Trường Đại học, xây dựng và củng cố đội ngũ cán bộ, cử đi học nước ngoài,… Bộ Y tế cũng đã quyết định thành lập Bộ môn Công nghiệp Dược tại trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh (Quyết định số 1899/BYT–QĐ).
GMP đã được đề cập tới từ 1984, bằng nhiều cuộc hội thảo, tập huấn về GMP.
Chính sách quốc gia về thuốc đã được Chính phủ ban hành từ 20–6–1996, theo đó có yêu cầu Công nghiệp Dược phải cung ứng 70% nhu cầu thuốc cho nhân dân trong nước, phải phấn đấu đạt tiêu chuẩn GMP, ban hành Quyết định của Bộ Y tế số 1516 ngày 9–9–1996 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP của Hiệp hội các nước Đông Nam Á, gọi tắt là ASEAN GMP, và Thông tư hướng dẫn thực hiện việc triển khai áp dụng các nguyên tắc ASEAN GMP của Bộ Y tế số 12/BYT–TT ngày 12–9–1996. Tất cả các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm phải GMP hoá chậm nhất là vào năm 2005. Từ 2005 áp dụng WHO GMP.
Từ những định hướng lớn và cơ bản của chính sách thuốc quốc gia, với những đòi hỏi bức xúc của ngành Dược, nước ta đã xây dựng quy hoạch tổng thể đầu tư phát triển ngành Dược Việt Nam thời kỳ 1996 – 2010, bao gồm:
Nghiên cứu quy hoạch phát triển công nghiệp hoá dược giai đoạn 1996 – 2010Nghiên cứu quy hoạch đầu tư phát triển công nghiệp kháng sinhQuy hoạch sản xuất, phát triển dược liệu và các vùng dược liệu Việt NamQuy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bao bì dược giai đoạn 1996 – 2010Quy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bào chế giai đoạn 1996 – 2010Quy hoạch sản xuất, phát triển và phân bố công nghiệp dược giai đoạn 1996 – 2010….
Nhìn chung, trong một thời gian khá dài, từ cơ chế bao cấp chuyển sang cơ chế thị trường, công nghệ bào chế dược phẩm nói riêng và công nghiệp dược Việt Nam nói chung còn nhiều lúng túng, mặc dù cũng có những đóng góp nhất định, nhưng hầu như không có một chiến lược lâu dài. Đến nay, ngành Dược đã có những định hướng chiến lược phát triển, mở ra lộ trình phát triển của công nghệ bào chế dược phẩm, phục vụ đắc lực nhu cầu về thuốc trong nước và xuất khẩu.
Phần 2 QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ – SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG
2.1. Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất thuốc mới
2.1.1. Sơ đồ tổng quát
Có thể tổng quát hoá quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất một thuốc mới ra thị trường như sau:
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng quát quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới. Ghi chú: NVL: Nguyên vật liệu: CPT: Chế phẩm thuốc ; SXTNM: Sản xuất thuốc nguyên mẫu; NC(CT,QT): Nghiên cứu (Công thức, Quy trình); SXCN: Sản xuất công nghiệp.
2.1.2. Giai đoạn nghiên cứu, bào chế thuốc nguyên mẫu
Mục tiêu của giai đoạn này là tìm ra được một công thức bào chế sản xuất tốt nhất, phù hợp với những điều kiện kinh tế – kỹ thuật, từ đó bào chế thuốc nguyên mẫu để thử lâm sàng và xin phép sản xuất đưa ra thị trường.
Người sản xuất nói chung, người dược sĩ nói riêng luôn luôn cố gắng nghiên cứu sản xuất ra những thuốc có chất lượng, hiệu quả, an toàn. Muốn vậy, phải xem xét rất kỹ lưỡng những thành tố của chất lượng. Những thành tố đó có rất nhiều. Đối với một thuốc mới, để đưa ra được thị trường, cần phải có sự nghiên cứu, lựa chọn:
– Đường đưa thuốc vào cơ thể (đường sử dụng).
– Dạng bào chế thích hợp.
– Tá dược và chất phụ gia.
– Nguyên liệu bao bì đóng gói.
– Quy trình sản xuất.
– Kiểm tra.
– Quy trình đóng gói, bảo quản…
Sự lựa chọn không thể thực hiện được nếu thiếu sự hiểu biết về hoạt chất cũng như toàn bộ những gì về khả năng, liên quan đến hoạt chất. Trong sản xuất thuốc, việc xây dựng công thức cho một dạng bào chế của một thuốc mới chứa hoạt chất có hoạt tính trị liệu là rất quan trọng. Để xây dựng công thức này phải có sự kết hợp chặt chẽ giữa những cơ sở nghiên cứu và phát triển sản xuất với những phòng thí nghiệm kiểm tra. Trước hết phải hiểu biết về hoạt chất, tiếp đó là xây dựng được công thức cho dạng bào chế sản xuất sau này.
2.1.2.1. Những hiểu biết về hoạt chất
Muốn xây dựng được công thức cho một thuốc mới với hoạt chất có tính trị liệu, điều quan tâm đầu tiên, như là điểm xuất phát để tiến hành những công việc về sau, đó là hoạt chất (dược chất). Hoạt chất là đối tượng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học: hoá học, độc chất học và dược lý học,… Nhà nghiên cứu bào chế sản xuất thuốc phải xem xét rút ra những nhận định, những mục tiêu quan sát được để có thể sử dụng vào công việc nghiên cứu của mình. Những tính chất hoá lý của hoạt chất cần được biết rõ như trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Những tính chất của hoạt chất cần biết chắc chắn trước khi đề cập nghiên cứu một dạng chế phẩm
|
– Tính chất cảm quan – Tính chất vật lý: Khả năng hoà tan – Tính chất hoá học: – Thuộc về dƣợc + Sự phân phối Tính ổn định và Tƣơng kỵ – Nhiệt độ – Độ ẩm – Oxy không khí – Ánh sáng – Các tác nhân khác |
– Thuộc về dƣợc + Sự phân phối + Sinh chuyển hoá + Thải trừ – Hoạt tính trị liệu (tác dụng điều trị) + Nơi tác dụng + Cơ chế + Tác dụng phụ – Sinh khả dụng |
a) Tính chất vật lý
Tính tan của hoạt chất là một thuộc tính rất quan trọng. Phải hiểu biết chắc chắn về sự hoà tan trong nước của hoạt chất, bởi vì nó sẽ cho hướng lựa chọn dạng thuốc sử dụng (dạng đưa vào cơ thể) và nó đóng vai trò lớn trong tính sinh khả dụng. Quan trọng hơn nữa là những sự hiểu biết về khả năng hoà tan của hoạt chất trong nước ở những pH khác nhau và phải biết nó phân phối như thế nào tùy thuộc vào pH hay tùy thuộc vào sự tham gia của hai pha: nước và dầu.
b) Tính chất hoá học
Tính chất hoá học rất quan trọng trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
– Phải biết hoạt chất chịu ảnh hưởng của nhiệt độ khác nhau như thế nào.
– Phải biết ảnh hưởng của độ ẩm ra sao.
– Ảnh hưởng của oxy không khí.
– Ảnh hưởng của ánh sáng,…
Và phải biết được sản phẩm phân hủy cuối cùng để có thể xác định sau những thử nghiệm về sự ổn định, xác định tuổi thọ hay thời hạn dùng thuốc.
Để biết được những điều đó phải tiến hành thử nghiệm trong những điều kiện nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và có oxy, từ đó dự đoán được giới hạn sử dụng thuốc (tuổi thọ của thuốc) ở trong điều kiện bảo quản bình thường trên thị trường.
Một công việc nghiên cứu rất phức tạp khác nữa là những nghiên cứu nhận biết những tương kỵ của hoạt chất với những thành phần khác trong thuốc và hoạt tính của nó trong môi trường sinh học.
c) Số phận của hoạt chất trong cơ thể
Những yếu tố liên quan tới số phận của hoạt chất trong cơ thể thường được khảo sát bởi các nhà nghiên cứu dược lý và hoàn tất bởi các thầy thuốc lâm sàng.
– Nghiên cứu dược động học, trước tiên chỉ ra cho chúng ta về sự phân phối của hoạt chất, sinh chuyển hoá trong cơ thể, rồi sự thải trừ (thanh thải) của nó.
– Để giúp cho tác dụng điều trị một cách hữu hiệu, chúng ta phải cố gắng tìm hiểu, biết nhiều về khả năng và nơi tác dụng, cơ chế tác dụng của hoạt chất.
– Một nghiên cứu không thể thiếu là giới hạn trị liệu, nghĩa là tìm ra được khoảng cách giữa liều điều trị và liều mà ở đó xuất hiện tác dụng phụ hay độc hại.
– Nhà bào chế, sản xuất phải nghiên cứu để biết hoạt chất xâm nhập vào cơ thể như thế nào, trước hết phải nghiên cứu sinh khả dụng của nó.
Trước khi nghiên cứu công thức, cần có một dự kiến về cách thức thực hiện, nhằm mục tiêu đạt được một mô hình tối ưu sinh khả dụng xác định. Những yếu tố mong muốn là:
– Sự thấm kéo dài trong cơ thể.
– Xác định những đỉnh (hấp thu) nồng độ trong máu.
2.1.2.2. Công thức
Nghiên cứu xây dựng (thiết lập) công thức cho một thuốc mới, nhà bào chế sản xuất thuốc thường phải quan tâm tới: hoạt chất, đường đưa thuốc vào cơ thể, dạng chế phẩm, những tá dược, bao bì đóng gói, quy trình sản xuất và kiểm tra.
a) Hoạt chất có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau. Sự lựa chọn tùy thuộc vào cách dùng và những nghiên cứu về sự ổn định, độ hoà tan và sinh khả dụng của thuốc.
b) Đường đưa thuốc vào cơ thể
Lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể phụ thuộc:
– Sinh khả dụng của hoạt chất.
– Tốc độ tác dụng mong muốn, thời gian điều trị và số liều trong ngày.
– Loại bệnh nhân ở những lứa tuổi và thể trạng khác nhau (sơ sinh, trẻ em, người lớn, người già,…) cũng như tình trạng, bắt đầu hay tái phát, ở nhà hay bệnh viện, điều trị lưu động hay không,…
– Đường uống là đường thông dụng nhất, áp dụng được cho nhiều hoạt chất.
c) Dạng thuốc, lựa chọn dạng chế phẩm tùy thuộc vào đường dùng thuốc. Một số dạng chế phẩm thường được nghiên cứu, sử dụng như tóm tắt ở bảng 2.2.
Bảng 2.2. Dạng chế phẩm thường dùng
* Đường uống:
– Viên nén và viên nang là dạng thuốc rắn phân liều thuận tiện cho bảo quản, vận chuyển và điều trị lưu động, thuận tiện cho sản xuất công nghiệp với số lượng lớn.
– Dạng dung dịch, hỗn dịch nước cũng là dạng thuốc thông dụng. Dưới dạng đa liều, thuận tiện dùng cho một số chủng loại bệnh nhất định.
* Đường dùng ngoài uống: Không nhiều, thường là dùng đường tiêm dưới dạng dung dịch nước. Nếu là bột tiêm, đa phần được đựng trong lọ, nhưng có một câu hỏi đặt ra cho vấn đề bảo quản.
d) Những chất tá dược và những chất phụ gia
Đối với những chất này, yêu cầu quan trọng nhất là trơ về mặt hoá học, không có tác dụng phụ. Để biết được tối đa sự đảm bảo về một chất tá dược hoặc chất phụ gia nào đó, người ta sẽ phải nghiên cứu thành phần hoá học, độ tinh khiết,…
Sự lựa chọn ngày nay rất dễ dàng nhờ dựa vào Dược điển, hoặc những tài liệu nghiên cứu của các nhà nghiên cứu công nghiệp dược tổng hợp, gồm có: Tên, tên khoa học, công thức hoá học (công thức nguyên, công thức cấu tạo), trọng lượng phân tử, tính chất vật lý,… Và không thể thiếu những kết quả nghiên cứu của nhà bào chế sản xuất thuốc, chẳng hạn như độ trơn chảy của nó,…
Nhà bào chế sản xuất quan tâm tới yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, lựa chọn tá dược với đặc tính cho phép, điều khiển được tốc độ giải phóng hoạt chất. Từ đó, định hướng sử dụng tá dược vào những mục tiêu nghiên cứu khác nhau hay vào những đối tượng cụ thể khác nhau.
e) Bao bì đóng gói là một thành phần không thể thiếu được của một dạng thuốc, có vai trò:
– Bảo vệ dược phẩm (Tránh các sự thay đổi của khí hậu, ánh sáng, các nguồn gây ô nhiễm và các va chạm khi vận chuyển).
– Tạo giá trị thương mại cho mặt hàng (hấp dẫn khách hàng, tiện sử dụng, xác định và cung cấp những thông tin cần thiết sớm nhất,…)
Cần chú ý những nguyên liệu bao bì đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc (bao bì đóng gói đầu tiên), cần lựa chọn theo hướng những nguyên liệu đã được ghi trong danh mục của các Dược điển.
Những thử nghiệm quan trọng cho phép xác định thời gian kéo dài sử dụng (hạn dùng) một thuốc phải thực hiện trong điều kiện có bao bì xác định.
2.1.3. Giai đoạn xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường
Hồ sơ hoàn chỉnh xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường, yêu cầu có 4 phần chính:
Phần thuộc về dược (bào chế, phân tích, kiểm nghiệm,…)Phần thuộc về độc tính.Phần thuộc về dược lý.Phần thuộc về lâm sàng.
Hồ sơ dược thường gồm có:
– Thành phần, số lượng và chất lượng.
– Mô tả quy trình sản xuất.
– Kiểm tra nguyên liệu đầu vào và bao bì.
– Kiểm tra trên sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
– Mô tả những điều kiện bảo quản và cách dùng.
Trường hợp đặc biệt cần có giải thích để người dùng có sự lựa chọn đúng và chính xác. Kèm theo hồ sơ phải có những nghiên cứu về tính ổn định, về dược động học, sinh khả dụng, phạm vi điều trị cũng như những điều luật bắt buộc về kỹ thuật và kinh tế.
Một điểm rất quan trọng cần lưu ý là những thử nghiệm lâm sàng không thể làm lại được theo lối cũ. Những thử nghiệm trên người là hiệu lực một lần cho tất cả với những đơn vị của lô thuốc nguyên mẫu. Theo thói quen (lối cũ), mỗi lô sản xuất, những thử nghiệm thay thế bằng những thử nghiệm hoá lý cho phép xác nhận chất lượng của thuốc.
Hồ sơ làm theo Quy chế đăng ký thuốc, ban hành kèm theo quyết định Bộ Y tế.
2.1.4. Giai đoạn sản xuất và kiểm tra
Mục tiêu của giai đoạn này là tái sản xuất ở quy mô công nghiệp ra những thuốc có chất lượng phù hợp với chất lượng của lô nguyên mẫu (lô đăng ký sản xuất).
Ngoài ra, để đạt được mục tiêu trên, quy trình sản xuất cần phải lựa chọn theo những mục tiêu đã định, cũng còn tùy thuộc vào cả nguyên liệu sử dụng.
Mỗi một công đoạn phải có những thông số kỹ thuật quyết định, để thuốc sản xuất ra đảm bảo chất lượng toàn diện. Muốn vậy cần phải kiểm tra chặt chẽ, từ nguyên liệu đầu, sản phẩm trung gian, đến sản phẩm cuối cùng bằng những thiết bị chính xác có độ tin cậy cao, có sự thẩm định,… (kiểm tra chất lượng).
Kiểm tra sự đồng nhất giữa các lô sản xuất dựa trên tính ổn định của thuốc và trên tính sinh khả dụng của hoạt chất,…
Tóm lại giai đoạn này cần phải thực hiện nghiêm ngặt mọi tiêu chuẩn, mọi yêu cầu của GMP nhằm đảm bảo chất lượng thuốc ổn định để đưa ra thị trường.
Quá trình nghiên cứu một thuốc mới ra thị trường đòi hỏi nhiều thời gian và kinh phí khá lớn. Trước đây, kể từ khi bắt đầu nghiên cứu để tìm ra được hoạt chất có tác dụng đến khi sản xuất được thành phẩm bán ra thị trường, thường phải mất 10 – 15 năm và tiêu tốn khoảng hàng trăm triệu USD. Ngày nay, thời gian này có thể rút ngắn lại.
2.2. Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất một thuốc generic ra thị trường
Thuốc generic là một thuốc có công thức giống như thuốc nguyên thủy độc quyền được một hay nhiều hãng bào chế khác nhau sản xuất khi tính độc quyền khai thác không còn nữa.
Thực tế, khi một hãng bào chế nghiên cứu thành công một hoạt chất mới, công hiệu cao đối với một bệnh nào đó, thì chủ nhân xin đăng ký bản quyền sáng chế để tránh bị sao chép, vì có khi họ phải bỏ ra cả trăm triệu USD Mỹ trong nghiên cứu, nhất là với những kháng sinh.
Nhưng sau một thời gian sản xuất độc quyền (ví dụ như 17 năm ở Pháp, 15 năm ở Mỹ), thuốc ấy trở thành công cộng và tất cả các hãng bào chế trên thế giới đều có thể sản xuất mà không phải trả bản quyền sáng chế.
Quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc generic ra thị trường không mất nhiều thời gian và tốn kém bằng nghiên cứu sản xuất một thuốc mới, có thể qua những bước như sau.
2.2.1. Nghiên cứu tìm kiếm, lựa chọn công thức tối ưu
Trước hết, nhà nghiên cứu phải có một ý tưởng, đưa ra một dự kiến mục tiêu đạt tới: dạng chế phẩm, hình thức, mẫu mã, tiêu chuẩn, v.v…
Thực hiện ý tưởng đó, cần phải:
– Thu thập tài liệu xung quanh mục tiêu: tài liệu trong nước, nước ngoài, về hoạt chất, về dạng chế phẩm chứa hoạt chất đó, về các chất phụ gia, về các bao bì chế phẩm đó,… tất cả các tài liệu có thể phục vụ được nhiều nhất cho mục tiêu nghiên cứu của mình.
– Tìm hiểu thị trường, quan sát thực tế, những chế phẩm đã có,… để tránh nhái lại, từ đó học tập, củng cố ý tưởng và dự kiến,…
– Tìm kiếm nguồn nguyên vật liệu cho sản xuất có chất lượng, số lượng ổn định, giá cả phù hợp,… và phù hợp với điều kiện kinh tế – kỹ thuật hiện có.
– Dự kiến công thức dựa trên những công thức truyền thống/kinh điển hoặc những tài liệu mới nhất.
– Thử nghiệm trên các công thức để lựa chọn ra một công thức tốt nhất, các thông số kỹ thuật tối ưu nhằm đảm bảo chất lượng thuốc phù hợp với các điều kiện:
+ Kỹ thuật: Chất lượng ổn định với nguồn nguyên vật liệu hiện có, có thể sản xuất được lâu dài. + Về y học: Giải đáp được những câu hỏi:
1) Thuốc có tác dụng không? 2) Có tác dụng phụ không? 3) Dung nạp tốt không? – 4) Thuốc có tính sinh khả dụng,… Chủ yếu phải kiểm tra khả năng giải phóng hoạt chất (độ hoà tan) của thuốc sản xuất ra theo công thức đó, và độ an toàn của thuốc.
+ Về thị trường: Người tiêu dùng chấp nhận dạng chế phẩm, sử dụng thuận tiện, dễ dàng, không nhầm lẫn,…
+ Về kinh tế: Giá cả thích hợp, hiệu quả kinh tế,…
2.2.2. Thử nghiệm và xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm
Sau khi đã lựa chọn được một công thức tốt nhất phù hợp với những điều kiện kinh tế – kỹ thuật, sẽ sản xuất thử nghiệm đạt đến sự ổn định về chất lượng và sản xuất ra thuốc nguyên mẫu (thuốc này sẽ gửi kèm theo hồ sơ xin giấy phép đăng ký sản xuất), và đồng thời, tiến hành xây dựng tiêu chuẩn.
Xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm:
– Yêu cầu kỹ thuật
Công thức: phải ghi đầy đủ tên hoạt chất, tá dược,… số lượng và chất lượng (theo tiêu chuẩn nào,…).
Nguyên vật liệu: số lượng, chất lượng,… (ghi theo hướng dẫn GMP).
– Phương pháp thử: Nhận xét cảm quan.
+ Định tính.
+ Định lượng.
– Thuyết minh tiêu chuẩn
+ Định tính: phương pháp, tiêu chuẩn, cách tiến hành,…
+ Định lượng: phương pháp, mô tả cách tiến hành, kết quả,…
Chú ý: Độ chính xác, độ tin cậy của phương pháp
– Độ ổn định của thuốc:
Phương pháp xác định độ ổn định. Mô tả cách tiến hành. Kết quả, xử lý và biện luận,…
Kết luận: Phải khẳng định những công việc thực hiện là có tính khoa học và chính xác với độ tin cậy cao, được xử lý thống kê hay theo phần mềm nào của máy tính,… Chú ý kèm theo những tài liệu gốc (photo), các bản tính toán cụ thể…
2.2.3. Gửi mẫu đến cơ quan kiểm nghiệm
Gửi mẫu thuốc đến cơ quan kiểm nghiệm, kèm theo các tài liệu liên quan đến dược phẩm đó, bao gồm:
Những tiêu chuẩn xây dựng và đề nghị.
Những hồ sơ tài liệu cần thiết kèm theo (theo yêu cầu của mặt hàng).
Xem thêm: +6 Cách Sửa Lỗi File Excel Bị Lỗi, Sửa Lỗi File Word, Excel Bị Thuộc Tính Read
2.2.4. Xây dựng quy trình sản xuất (soạn thảo)
Thực hiện theo mẫu hướng dẫn của cơ quan quản lý (Cục Dược – Bộ Y tế).
2.2.5. Tập hợp, soạn thảo hồ sơ xin đăng ký sản xuất
Theo điều khoản quy định đối với thuốc sản xuất trong nước, trong bản Quy chế đăng ký thuốc ban hành kèm theo quyết định của Bộ Y tế.
2.3. Sản xuất và kiểm tra chất lượng
Sản xuất và kiểm tra chất lượng thực hiện theo GMP.
Phần 3 HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG CÁC GxP ÁP DỤNG TRONG SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM
1. CHẤT LƯỢNG
1.1. Khái niệm về sản phẩm và chất lượng nói chung
* Sản phẩm là kết quả của các hoạt động và của các quá trình chủ định và không chủ định, gồm sản phẩm vật chất thuần tuý, phi vật chất, gồm cả dịch vụ, phần cứng và phần mềm.
* Chất lượng là một tập hợp các đặc tính vốn có đáp ứng các yêu cầu (nhu cầu hay mong đợi đã được công bố, ngầm hiểu hay bắt buộc).
1.2. Chất lượng thuốc
Là tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc, thể hiện mức độ phù hợp những yêu cầu đã định trước trong điều kiện xác định về kinh tế – kỹ thuật – xã hội, được thể hiện bởi các yêu cầu sau đây:
– Có hiệu lực phòng bệnh, chữa bệnh.
– Không có hoặc ít có tác dụng phụ có hại.
– Ổn định về chất lượng trong thời gian xác định.
– Tiện dùng, dễ bảo quản.
– Hình thức hấp dẫn.
1.3. Đặc điểm và yêu cầu về thuốc
– Thuốc là hàng hoá đặc biệt luôn có hai mặt lợi và hại.
– Thuốc là những dạng bào chế có nhiều thành phần tạo nên, có tác dụng dược lực.
– Thuốc là một loại sản phẩm có hàm lượng chất xám và công nghệ cao.
– Chất lượng thuốc không dễ dàng nhận biết được bằng cảm quan.
– Thuốc phải gắn liền với thông tin về sản phẩm.
Yêu cầu: chất lượng, hiệu quả, an toàn và kinh tế.
2. QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG
là các hoạt động có phối hợp để định hướng và kiểm soát một tổ chức về chất lượng. Việc định hướng và kiểm soát chất lượng nói chung bao gồm lập chính sách chất lượng và mục tiêu chất lượng, hoạch định chất lượng, kiểm soát chất lượng, đảm bảo chất lượng và cải tiến chất lượng
3. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG (QC)
Là sử dụng các kỹ thuật phân tích và tiến hành các hoạt động để thoả mãn các yêu cầu của chất lượng.
Kiểm soát chất lượng nhằm vào việc giám sát quá trình và loại trừ các nguyên nhân không phù hợp ở tất cả các giai đoạn thông qua việc đánh giá chất lượng so với yêu cầu đề ra. Một số hoạt động của kiểm soát chất lượng và đảm bảo chất lượng có mối quan hệ tương tác.
4. ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG (QA)
là một khái niệm rộng bao gồm toàn bộ các vấn đề riêng lẻ hay tổng hợp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, kể cả các nguyên liệu. Đảm bảo chất lượng là tổng thể các kế hoạch được thực hiện nhằm mục tiêu đảm bảo các nguyên liệu và các dược phẩm đạt chất lượng yêu cầu sử dụng.
Nói cách khác, đảm bảo chất lượng là toàn bộ kế hoạch, bao gồm cả GMP, được tiến hành theo trình tự, đảm bảo dược phẩm phù hợp công dụng của nó.
5. MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG, GMP VÀ KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC
Hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc là một hệ thống bao trùm tất cả những yếu tố, những biện pháp được thực hiện nhằm đảm bảo các thuốc sản xuất ra đều đạt chất lượng đã đăng ký. Như vậy hệ thống này có liên quan đến tất cả các khâu, các giai đoạn, từ cá nhân đến tập thể có ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. Hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc phải đảm bảo rằng:
* Sản phẩm được thiết kế phải đảm bảo các yêu cầu GMP, GLP, GSP.
* Các thao tác và kiểm tra chất lượng phải tuân theo GMP (các SOP).
* Trách nhiệm quản lý phải được nêu rõ trong phần mô tả công việc (phân định).
* Cần bố trí cung ứng và sử dụng đúng nguyên liệu, bao bì.
* Kiểm tra nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, quy trình sản xuất.
* Thành phẩm được pha chế đúng cách và kiểm tra theo các quy trình đã định (bảo đảm sản xuất và kiểm tra chất lượng trước khi xuất xưởng).
* Sản phẩm chỉ được xuất xưởng/bán khi có chứng nhận của người có thẩm quyền theo quy định trong giấy phép.
* Có kế hoạch bảo quản, phân phối và quản lý sản phẩm để duy trì chất lượng trong thời gian hạn dùng của thuốc.
* Có một quy trình thanh tra/tự thanh tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá được hiệu quả và tính khả dụng của hệ thống đảm bảo chất lượng (tổ chức thực hiện tự thanh tra và giám sát chất lượng)
Tóm lại: Hệ thống đảm bảo chất lượng có thể được hình dung biểu diễn theo sơ đồ 3.1 sau:
Sơ đồ 3.1. Mối quan hệ giữa Hệ thống đảm bảo chất lượng, GMP và kiểm tra chất lượng
CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT (GxP) ÁP DỤNG TRONG CÁC CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC (CNDP – SXT)
Thực hành tốt sản xuất thuốc – GMP (Good Manufacturing Practice)
Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc – GLP (Good Laloratory Practice)
Thực hành tốt bảo quản thuốc – GSP (Good Storage Practice)
1. NĂM YẾU TỐ CƠ BẢN CỦA CÁC GxP (CÒN GỌI 5 M)
– Con người (Man – M1)
– Nguyên vật liệu (Material – M2)
– Môi trường, cơ sở sản xuất (Millieu – M3)
– Trang thiết bị (Machine – M4)
– Tài liệu quy trình, phương pháp,… (Method – M5)
Sơ đồ 3.2. Năm yếu tố cơ bản của GxP
1.1. Con người (M1)
Là một trong những yếu tố quan trọng hàng đầu, đòi hỏi:
– Đủ về số lượng, đủ tiêu chuẩn
– Có ý thức và thái độ quyết tâm thực hiện GMP
Để đảm bảo được những yếu tố trên đối với con người, cần có sự đào tạo, có huấn luyện thường xuyên, có kế hoạch và chương trình cụ thể.
1.2. Nguyên vật liệu (M2)
Chỉ có nguyên liệu tốt mới cho sản phẩm tốt. Nguyên vật liệu bao gồm:
Hoạt chất, các chất phụ gia, tá dược, nguyên vật liệu bao bì đóng gói (đóng gói trong, đóng gói ngoài),…
1.3. Môi trường, cơ sở vật chất (M3)
Địa điểm, môi trường, thiết kế, xây dựng đúng chức năng,… Đảm bảo cấp độ vệ sinh theo yêu cầu.
1.4. Trang thiết bị (M4)
Phải được trang bị phù hợp để thực hành tốt theo yêu cầu: Đủ về số lượng, chủng loại, đồng bộ,… Đúng về vật liệu, thiết kế, chế tạo, chất lượng tốt. Đặt đúng vị trí, sử dụng thuận tiện, dễ vệ sinh, an toàn,…
1.5. Tài liệu (quy trình, phương pháp tiến hành,…) (M5)
Hệ thống tài liệu phù hợp theo tinh thần “Viết ra những gì để làm, làm theo những gì đã viết và các kết quả ghi vào hồ sơ”, phải có đầy đủ quy trình, phương pháp tiến hành, kiểm tra,… nói chung phải có đầy đủ các tài liệu để thực hành.
2. BA NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA CÁC GxP
Viết những gì cần làm (các hướng dẫn, quy trình, thao tác chuẩn–SOP,…)Làm theo những gì đã viếtGhi kết quả vào hồ sơ (hồ sơ hoá)
3.MƯỜI YÊU CẦU CƠ BẢN CỦA CÁC GxP
Viết các quy trình (các SOP)Thực hiện theo các quy trìnhHồ sơ hoá công việc làmThẩm địnhSử dụng trang thiết bị thích hợpBảo trì trang thiết bịHuấn luyện, đào tạoSạch sẽ, trật tự, vệ sinh, ngăn nắpCảnh giác chất lượngTự thanh tra.
4. SẢN PHẨM CỦA CÁC GxP
– Sản phẩm của GMP là thuốc (dược phẩm) với những yêu cầu: chất lượng, hiệu quả, an toàn và kinh tế. – Sản phẩm của GLP là những phiếu kiểm nghiệm với những yêu cầu: trung thực, khách quan, chính xác và tin cậy. – Sản phẩm của GSP là những hàng hoá với 4 yêu cầu cơ bản: bảo quản đúng điều kiện (yêu cầu của thuốc), phân loại sắp xếp hợp lý (theo đúng các nguyên tắc ba dễ, FIFO, FEFO), quản lý chặt chẽ hệ thống (HSTL) và chất lượng đảm bảo (không bị biến đổi).
Sản phẩm của cả ba GPs là sản phẩm thuốc thoả mãn người tiêu dùng.
5. NỘI DUNG CỤ THỂ CỦA CÁC GxP
Việt Nam đang áp dụng WHO GMP, GLP và GSP do Bộ Y tế ban hành.
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (GOOD MANUFACTURING PRACTICE – GMP)
1. MỞ ĐẦU
1.1. Yêu cầu khách quan và chủ quan
* Nhu cầu về thuốc càng ngày càng tăng:
– Về số lượng:
+ Bệnh tật nhiều, các bệnh nhiễm khuẩn, các bệnh tái phát,… căn bệnh thế kỷ (HIV/AIDS), và các bệnh do virus khác,…
– Về chất lượng, người tiêu dùng đòi hỏi (PIES): Tinh khiết (P: Pure), Đúng (I: Correctly Identifed), Hiệu quả (E: Effective) và An toàn (S: Safe).
* Nền sản xuất thuốc phát triển:
– Đáp ứng nhu cầu về thuốc cho con người.
– Đóng góp cho nền kinh tế xã hội.
– Ứng dụng những tiến bộ kỹ thuật – công nghệ mới của các ngành như: công nghệ hoá dược, công nghệ sinh học, công nghệ cây thuốc, công nghệ bao bì và các ngành khác như cơ khí, điện tử, tin học,…
* Xu thế hội nhập:
Xu thế hướng tới “nền kinh tế toàn cầu” và xu thế “tiêu chuẩn hoá, đồng bộ hoá các luật lệ Quốc tế”. Đối với thuốc, vấn đề chất lượng là vấn đề toàn cầu, được đặt ra ở mọi quốc gia, mọi nơi, mọi lúc. Một trong những hệ thống đảm bảo chất lượng đã được nhiều nước đặt ra và thi hành là GMP.
1.2. Giới thiệu sơ lược GMP các nước và khu vực
Đã có nhiều nước đề ra và thực hiện GMP từ lâu.
– Hoa Kỳ là một trong những quốc gia đầu tiên cố gắng quản lý ngành dược. Sau một số sự kiện xảy ra liên quan tới sức khỏe con người, năm 1962, một đạo luật về thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông qua, ra đời những quy định đầu tiên về GMP.
+ Năm 1963: GMP ấn bản lần thứ nhất.
+ Năm 1975: Hướng dẫn về thẩm định ra đời (sau vụ 11 ca tử vong do thiếu kiểm tra trong khi sản xuất thuốc).
+ Năm 1976: Một bộ GMP mới ra đời, với trọng tâm hướng vào Thẩm định và đảm bảo chất lượng hơn là kiểm tra chất lượng.
+ Năm 1978: GMP ấn bản lần thứ hai.
+ Năm 1979: GMP trở thành luật và yêu cầu các nhà sản xuất phải có các quy định về thao tác chuẩn được phê duyệt và các hệ thống được thẩm định.
+ Năm 1984, qua sự kiện Tylenol người ta phải xem xét lại trong quy chế các vấn đề liên quan đến đóng gói.
– Úc: GMP ấn bản lần thứ nhất từ 1969.
– Anh:
+ Năm 1971: GMP ấn bản lần thứ nhất.
+ Năm 1977: GMP ấn bản lần thứ hai.
+ Năm 1983: GMP ấn bản lần thứ ba.
+ Năm 1993 thực hiện GMP – EEC.
+ Năm 1995 BPF – GMP xuất bản lần thứ ba.
Cộng đồng châu Âu ECC: ban hành tài liệu hướng dẫn về GMP – châu Âu vào tháng 1/1989.
Tổ chức Y tế thế giới (WORLD HEALTH ORGANIZATION – WHO):
* Năm 1967: ban hành bản dự thảo “Draft requirements for good manufacturing practice in the manufacture and quality of drugs and pharmaceutical specialities”.
* Năm 1968: ban hành GMP như là một phụ lục trong báo cáo lần thứ 22 của WHO và sau đó được đưa vào bản phụ lục của The International Pharmacopoeia. 1971.
* Năm 1969: ban hành văn bản GMP như là một phần trong Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products.
1975: chỉnh sửa ban hành lại.
* Năm 1992: xuất bản GMP đã được chỉnh sửa và bổ sung. Xuất bản “Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials”.
* Năm 1999: xuất bản “ Good manufacturing practices and inspection”.
* Năm 2000: “Guide to good manufacturing practice for medicinal plants”.
* Năm 2003: xuất bản phụ lục 4 “Good Manufacturing Practices for pharmaceuticals: main principles” trong loạt báo cáo kỹ thuật của WHO No.908.2003. – ASEAN:
* 1984 xuất bản đầu tiên gồm 2 phần.
* 1988 xuất bản lần thứ hai.
* 1996 xuất bản lần thứ ba.
– Việt Nam: đề cập tới GMP từ 1984 và tổ chức các cuộc hội thảo, tập huấn GMP vào những năm tiếp sau 1987,… 1997,… tại Hà Nội, TP. Hồ Chí Minh, Cần Thơ, v.v…
Từ 1996 bắt đầu áp dụng ASEAN GMP. Từ năm 2005 áp dụng WHO GMP.
1.3. Mục tiêu và vai trò của GMP
Mục tiêu của GMP nhằm đảm bảo một cách chắc chắn rằng dược phẩm được sản xuất ra một cách ổn định, luôn luôn đạt chất lượng như đã định sẵn (như thuốc nguyên mẫu đã đăng ký).
Vị trí và vai trò của GMP là một bộ phận của công tác đánh giá chất lượng nhằm đảm bảo các sản phẩm được sản xuất và kiểm soát đồng nhất để tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng và theo yêu cầu của giấy phép lưu hành. Nói cách khác, GMP là một yếu tố cơ bản của đảm bảo chất lượng, vì nó thực hiện phương châm phòng sai lỗi hơn chữa sai lỗi, tạo niềm tin cho khách hàng.
GMP là toàn bộ những khuyến nghị cần thực hiện để cho phép đảm bảo chất lượng của một thuốc xác định trong điều kiện tốt nhất. Những khuyến nghị này mô tả những mục tiêu khác nhau cần đạt tới liên quan đến các nội dung như tổ chức, con người, cơ sở trang thiết bị,… cũng như các cách kiểm tra cần thiết, kiểm tra từ khâu nguyên liệu đầu vào đến quá trình sản xuất, thành phẩm, v.v… Và cũng chỉ ra những phương tiện cần thiết để đảm bảo chất lượng thuốc đưa ra thị trường
Theo Anh 1983, GMP là những hướng dẫn nhằm khuyến cáo các biện pháp mà các nhà sản xuất nên tuân theo mỗi khi cần thiết và phù hợp, nhằm đảm bảo sản phẩm có đủ tính chất và chất lượng như mong muốn, đạt mục đích đã định. Nói một cách khác GMP giúp cho nhà sản xuất: Sản xuất ra những thuốc có chất lượng ổn định như thuốc đăng ký đã được cấp giấy phép sản xuất. Những thuốc có các thuộc tính: Tinh khiết (P), đúng (I), hiệu nghiệm (E) và an toàn (S) – (PIES).
1.4. Điểm qua GMP ASEAN
Trên cơ sở năm yếu tố và các nguyên tắc cơ bản của GxP, ASEAN GMP cụ thể hoá ra 10 điều khoản và 4 phụ lục như sau:
+ 10 điều khoản:
Các điều khoản chungNhân sựNhà xưởngThiết bị, dụng cụBiện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinhSản xuấtKiểm tra chất lượngTự thanh traXử lý khiếu nại, thu hồi và sản phẩm trả về.Tài liệu
+ 4 Phụ lục là:
1/ Sản xuất các sản phẩm sinh học.
2/ Sản xuất các chất khí Y học.
3/ Sản xuất bình xịt phân liều có áp lực.
4/ Sản xuất các chế phẩm Y học dẫn xuất từ máu người…
2. HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (WHO GMP – WORLD HEALTH ORGANIZATION GOOD MANUFACTURING PRACTICES)
Qua phần giới thiệu, chúng ta đã biết được các nguyên tắc chung, các thuật ngữ dùng trong tài liệu này và quan niệm về quản lý chất lượng trong công nghiệp dược. Trên cơ sở năm yếu tố, những nguyên tắc và các yêu cầu cơ bản của GxP, WHO GMP đã đề ra những nội dung cụ thể trong các chương mục, ví dụ như về con người (ở mục 9, 10, 11: nhân sự, đào tạo, vệ sinh cá nhân); về cơ sở vật chất, nhà xưởng, môi trường được ghi ở mục 12; về máy móc, trang thiết bị ghi ở mục 13; về nguyên vật liệu ở mục 14 (nguyên liệu đầu vào, dược chất – các hoạt chất, tá dược) và hồ sơ tài liệu ở mục 15. GMP WHO quan tâm sâu sắc tới sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng được trình bày trong mục 2 và 7. Thẩm định quá trình sản xuất là vấn đề dễ lơ là trong các cơ sở sản xuất thuốc, đã được đề ra ở mục 4 và vệ sinh chặt chẽ ở mục 3 và 11. Cụ thể theo trình tự sau:
WHO GMP – Nội dung 17 điều khoản
Đảm bảo chất lượng (quality assurance)Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)Vệ sinh và điều kiện vệ sinh (sanitation and hygiene)Đánh giá và thẩm định (qualification and validation)Khiếu nại (complaint)Thu hồi sản phẩm (product recalls)Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng (contract production and analysis)Tự thanh tra và thanh tra chất lượng (self–inspection and quality audits)Nhân sự (personnel)Đào tạo (training)Vệ sinh cá nhân (personal hygiene)Nhà xưởng (premises)Thiết bị (equipment)Nguyên vật liệu (materials)Hồ sơ tài liệu (documentation)Thực hành tốt trong sản xuất thuốc (good practices in production)Thực hành tốt kiểm nghiệm (good practices in quality control)
Ngoài ra, còn có phần hướng dẫn phụ đã được điều chỉnh bổ sung nhằm phát triển thêm các hướng dẫn mới trong tương lai. Ví dụ: GMP – Những dược phẩm chuyên biệt như dược phẩm tiệt trùng, các sinh phẩm, dược phẩm thử lâm sàng trên người, dược thảo. Tất cả các tài liệu này có thể truy cập trên trang web
WHO: (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmpcover/htmlo).
2.1. Đảm bảo chất lượng
2.1.1. Đảm bảo chất lượng: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản
2.1.2. Hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản
2.1.3. Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm để đảm bảo là chúng phù hợp với mục đích sử dụng, tuân theo các quy định trong giấy phép lưu hành. Mục tiêu chất lượng được thực hiện phụ thuộc vào trách nhiệm các nhà quản lý cao cấp, các phòng ban trong công ty, nhà cung cấp, phân phối. Có hệ thống đảm bảo chất lượng kết hợp cả GMP lẫn kiểm tra chất lượng. Hoạt động Hệ thống đảm bảo chất lượng phải được lưu trữ hồ sơ đầy đủ và theo dõi. Có đủ nhân viên, cơ sở vật chất nhà xưởng, máy móc, trang thiết bị phù hợp.
2.2. Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)
GMP là một phần của Đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm được sản xuất đồng nhất và kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng, cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành.
2.3. Nguyên tắc vệ sinh và thực hành vệ sinh (NTVS và THVS)
Các nguyên tắc và thực hành vệ sinh phải được thực hiện nghiêm ngặt trong quá trình sản xuất.
Phạm vi thực hiện: nhân viên, nhà xưởng, máy móc thiết bị, nguyên liệu đầu vào,… bất kỳ thứ gì có thể là nguồn lây nhiễm đối với sản phẩm. Có chương trình tổng thể (trình bày chi tiết ở từng mục, như mục 11: vệ sinh cá nhân, mục 12: nhà xưởng).
Ví dụ:
Bảng 3.1. Tiêu chuẩn cấp vệ sinh (của WHO và ASEAN)
2.4. Thẩm định
Thẩm định là một phần cơ bản trong GMP và cần phải được thực hiện theo đúng đề cương đã định. Cần lập ra các quy trình thao tác (SOP) và quy trình sản xuất dựa trên cơ sở một nghiên cứu thẩm định và phải được thẩm định lại theo định kỳ để đảm bảo rằng các quy trình này vẫn đảm bảo cho kết quả mong muốn. Cần đặc biệt lưu ý đến việc thẩm định các SOP trong pha chế, kiểm nghiệm và làm vệ sinh.
Thẩm định là hành động nhằm chứng minh, bằng các phương tiện thích hợp, rằng mọi nguyên liệu, quá trình, quy trình, hệ thống, thiết bị được sử dụng trong sản xuất hay kiểm tra, cho ra một cách ổn định những kết quả như mong muốn. Thẩm định quy trình sản xuất, các quy trình sản xuất trọng yếu phải được thẩm định cả trước và sau khi thực hiện.
2.5. Khiếu nại
2.5.1. Nguyên tắc
Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem xét theo các quy trình bằng văn bản và các biện pháp khắc phục cần được thực hiện.
2.5.2. Thực hành
Có 10 nội dung cụ thể (xem cụ thể tài liệu tham khảo) như:
– Phân công người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp khắc phục.
– Có SOP mô tả biện pháp tiến hành, kể cả khi cần phai thu hồi. Cần đặc biệt chú ý đến những khiếu nại về giả mạo. Phải ghi thành hồ sơ đầy đủ chi tiết bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sai hỏng sản phẩm. Những khiếu nại này cần được điều tra thấu đáo.
– Tất cả các quyết định và biện pháp xử lý về khiếu nại đều phải ghi vào hồ sơ.
– Hồ sơ về khiếu nại cần được rà soát thường xuyên để tìm ra những dấu hiệu cá biệt hoặc tái diễn và có đủ chứng lý để thu hồi những sản phẩm đang lưu hành.
– Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền,…
2.6. Thu hồi sản phẩm
2.6.1. Nguyên tắc
Cần phải có một hệ thống thu hồi nhanh chóng, hiệu quả các sản phẩm đã biết hoặc nghi ngờ bị sai hỏng.
2.6.2. Thực hành
Có 7 nội dung (xem cụ thể Tài liệu tham khảo) như:
– Cử một người chịu trách nhiệm điều hành và phối hợp việc thu hồi.
– Có SOP được kiểm tra, cập nhật thường xuyên giúp cho tổ chức thu hồi.
– Cần hướng dẫn điều kiện bảo quản những sản phẩm đã thu hồi ở khu vực tách biệt.
– Đảm bảo sẵn sàng cung cấp hồ sơ phân phối sản phẩm cho người chịu trách nhiệm.
– Ghi hồ sơ tiến trình thu hồi và có báo cáo cuối cùng.
– Kiểm tra đánh giá thường xuyên hiệu quả kế hoạch thu hồi.
2.7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng
2.7.1. Nguyên tắc
Việc sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng cần được xác định rõ ràng, có sự nhất trí và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm, công việc, hoặc hoạt động kiểm tra chất lượng không đạt chất lượng mong muốn. Cần có một văn bản hợp đồng giữa hai bên, trong đó xác lập rõ nhiệm vụ của mỗi bên.
2.7.2. Quy định chung
– Tất cả kế hoạch sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể cả những thay đổi dự kiến (kế hoạch, kỹ thuật) đều phải theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm.
– Phải cho phép bên hợp đồng có thể kiểm tra cơ sở bên nhận hợp đồng.
– Việc phê duyệt xuất hàng cuối cùng phải do người được ủy quyền thực hiện.
2.7.3. Quy định cụ thể
Các yêu cầu được đặt ra như sau:
– Bên hợp đồng
+ Bên hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá năng lực bên nhận hợp đồng, khả năng thực hiện, GMP,…
+ Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định khác.
+ Bên hợp đồng phải đảm bảo tất cả sản phẩm và nguyên vật liệu đã pha chế do bên nhận hợp đồng giao đều đạt tiêu chuẩn, và sản phẩm phải do người được ủy quyền ký lệnh xuất.
– Bên nhận hợp đồng
+ Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà xưởng, máy móc, thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng như nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công việc do bên hợp đồng đặt ra. Chỉ có những cơ sở có giấy phép sản xuất mới được thực hiện sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng.
+ Bên nhận hợp đồng không được chuyển cho đối tác thứ ba công việc đã ký theo hợp đồng khi chưa được bên hợp đồng thẩm định và chấp nhận.
+ Bên nhận hợp đồng phải tránh những việc làm bất lợi, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.
2.8. Tự thanh tra và thanh tra chất lượng
2.8.1. Tự thanh tra
– Về nguyên tắc:
+ Mục đích của tự thanh tra là để đánh giá việc thực hành các nguyên tắc GMP trong mọi lĩnh vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Chương trình tự thanh tra được thiết lập để phát hiện ra những khiếm khuyết trong thực hiện GMP và khuyến nghị các biện pháp khắc phục cần thiết.
+ Tự thanh tra cần tiến hành thường xuyên, ngoài ra có thể tiến hành trong các tình huống đặc biệt (thu hồi sản phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, hoặc nhận được thông báo về kế hoạch thanh tra của cơ quan Y tế). + Ban tự thanh tra gồm những nhân viên có thể đánh giá khách quan việc thực hiện GMP, tất cả các khuyến nghị biện pháp khắc phục phải được thực thi.
Xem thêm: Full Code Html Trang Cá Nhân Đẹp, Miễn Phí Ai Cũng Mê, Code Html Đơn Giản Làm Trang Cá Nhân Đẹp Mắt
+ Tự thanh tra phải được ghi vào hồ sơ, và có chương trình theo dõi hiệu quả.
– Thực hành tự thanh tra
Các nội dung yêu cầu phải có (xem cụ thể tài liệu tham khảo):
+ Danh mục tự thanh tra: Phải có bản hướng dẫn tự thanh tra bao gồm các yêu cầu tự thanh tra, trong đó có thể có các câu hỏi về GMP. Danh mục tự thanh tra tối thiểu phải có (check–list) nh
